共和黨人的選戰主調聚焦於通貨膨脹、經濟低迷及不斷攀升的犯罪率，民主黨人則主攻攸關全國女性墮胎權益的羅訴韋德案(Roe v. Wade)遭推翻的後果，並大打「川普牌」，警示選民一旦共和黨人掌權，美國將重歸混亂無序；因此共和黨人對於墮胎問題小心謹慎，如內華達州聯邦參議員候選人賴克紹(Adam Laxalt)就表示，無論華盛頓發生什麼事，內州墮胎仍然合法，希望選民將選戰焦點放在經濟問題及犯罪率。

雖然自從聯邦最高法院裁定墮胎權不受聯邦憲法保障後，原本因通膨嚴重而「右轉」的民意因而回歸，且自從拜登簽署氣候變遷法及平抑藥物價格的法案後，他的支持度明顯止跌回升，但共和黨仍比民主黨更具有選戰優勢；因為當前參院兩黨席次各半，即使民主黨只是在選戰中犯下微不足道的小錯，都有可能對選情造成無可逆轉的傷害。

民主黨民調專家哈特(Peter Hart)說：「那怕是最輕微的震盪，都有可能使民主黨變成國會少數。」

共和黨人則對選情相對樂觀，因為影響選民投票意向最深切的因素正是當前看衰的經濟；北卡羅萊納州共和黨策士舒馬克(Paul Shumaker)就說：「民主黨人給選民的訊息圍繞著羅訴韋德案遭推翻以及川普的問題，因此『讓共和黨人當選等同讓天塌下來』，但事實上，選民在商店裡看到商品標價的那一刻，才是他們真正感覺到『天塌下來』的那一刻。」

紐約州共和黨籍聯邦眾議員艾莉絲‧斯特凡尼克(Elise Stefanik)也說：「我預期這次的選舉會出現『紅色浪潮』，共和黨有機會贏得35個席位，是自1929年經濟大恐慌後本黨贏得的最多席位；同時民主黨人正試圖轉移選民的注意力，把期中選舉塑造成『對川普的公投』，事實上這是一場『對拜登的公投』。」